指南概述

• 提供 COVID - 19 治疗和管理临床实践指南更新
• 针对成人轻中度 COVID - 19 提出 9 条关于使用奈玛特韦/利托那韦、瑞德西韦和莫努匹韦的更新建议
• 建议基于系统文献综述，采用 GRADE 方法评估证据确定性和推荐强度
• 提供应用建议的部分，包括抗病毒药物选择算法

疾病定义与风险分类

• 轻中度 COVID - 19：有呼吸道感染症状，室内空气氧饱和度 > 94%，无需补充氧气
• 高风险因素：年龄≥75 岁、特定免疫缺陷疾病、特定治疗药物等
• 增加但非高风险因素：年龄 65 - 74 岁、多种基础疾病、特定治疗药物等
• 无进展为重症疾病风险因素

疾病进展风险因素

非高风险但风险增加因素

• 年龄65 - 74岁
• 动脉粥样硬化性心血管疾病
• 哮喘
• 心肌病
• 脑血管疾病
• 慢性肝病
• 慢性肺病
• 肝硬化
• 痴呆
• 糖尿病
• 残疾（包括唐氏综合征）
• 终末期肾病
• 心力衰竭
• CD4 > 200的HIV
• 炎症性肠病
• 心理健康状况
• 肥胖
• 帕金森病
• 身体活动不足
• 妊娠（当前或近期）
• 吸烟史
• 实体瘤（12个月前）
• 结核病

治疗因素

• 抗IL - 6
• 抗IL - 12和23
• 皮质类固醇10 - 20mg，≥4周

背景与风险分类方法

• 采用基于风险的方法推荐抗病毒治疗
• 避免导致住院的发病率是推荐使用抗病毒药物的主要驱动因素
• 设定抗病毒治疗使住院率至少降低 10 - 20/1000 的阈值
• 不同风险组预期住院率：无风险因素组 0.5% 或更低；高风险或有多个增加重症风险因素组至少 6%；增加但非高风险组 > 0.5% 至 < 6%

抗病毒药物作用机制

• 奈玛特韦/利托那韦：阻断病毒主蛋白酶，利托那韦通过抑制 CYP3A4 提高奈玛特韦水平，成人高风险患者获 FDA 完全批准，青少年≥12 岁（体重≥40 kg）处于紧急使用授权（EUA）
• 瑞德西韦：核苷酸类似物，结合病毒 RNA 依赖的 RNA 聚合酶，导致病毒 RNA 提前终止，全年龄段住院患者和高风险门诊患者获 FDA 完全批准
• 莫努匹韦：口服前药，诱导病毒 RNA 致命突变，成人≥18 岁轻中度 COVID - 19 高风险患者通过 EUA 可用

抗病毒药物推荐

奈玛特韦/利托那韦

• 高风险或有多个增加重症风险因素成人：推荐使用，强推荐，中等证据确定性
• 增加但非高风险成人：建议使用，有条件推荐，中等证据确定性
• 无风险因素成人：建议不常规使用，有条件推荐，中等证据确定性
• 备注：筛查药物相互作用；根据肾功能调整剂量

证据总结

益处

• 高风险患者住院相对风险降低 83%，绝对风险降低 50/1000
• 高风险患者可能更快症状缓解
• 全因死亡率可能更低，但证据确定性低

危害

• 严重不良事件和不良事件较少
• 味觉障碍发生率较高
• 存在药物相互作用，多数可管理

其他考虑

• 治疗患者证据总体确定性为中等
• 高风险患者益处可能大于潜在危害，但需考虑药物相互作用

结论与研究需求

• 推荐轻度至中度COVID - 19且有进展为重症高风险的患者，在症状出现5天内使用
• 无风险因素（估计住院风险0.5%或更低）的轻度至中度患者不太可能从抗病毒治疗中获益
• 有一定风险但非高风险的患者，经共同决策权衡利弊后可考虑使用

药物相互作用

• 与多种药物存在相互作用，使用前需检查

瑞德西韦

• 高风险或有多个增加重症风险因素成人：推荐静脉使用，强推荐，中等证据确定性
• 增加但非高风险成人：建议静脉使用，有条件推荐，低证据确定性
• 无风险因素成人：建议不常规使用，有条件推荐，中等证据确定性
• 备注：关注每日静脉输注 3 天问题

证据总结

• 5项RCT评估了死亡率、全因住院率、COVID - 19相关就医率和严重不良事件等结局

益处

• 门诊患者使用3天可降低28天内的住院率和COVID - 19相关就医率
• 高风险患者每1000人可减少45例住院
• 可能降低COVID - 19相关死亡率，但临床意义可能不大

危害

• 与未使用相比，未增加严重不良事件风险

其他考虑

• 证据确定性为低至中度
• 早期使用获益最大
• 静脉给药存在后勤挑战
• 肾功能不全无需调整剂量

结论与研究需求

• 推荐轻度至中度且有进展为重症高风险的患者使用
• 无风险因素患者不太可能获益
• 有一定风险但非高风险患者，经共同决策权衡利弊后可考虑使用

莫努匹韦

• 高风险或有多个增加重症风险因素且无其他治疗选择成人：建议使用，有条件推荐，低证据确定性
• 增加但非高风险成人：建议不常规使用，有条件推荐，低证据确定性
• 无风险因素成人：推荐不使用，强推荐，中等证据确定性
• 备注：关注生殖问题、诱变可能性；不适用于 < 18 岁患者和住院患者；治疗期间及治疗后 3 个月需有效避孕；不建议孕期使用

证据总结

• 10项RCT为其推荐提供依据，评估了死亡率、住院率、症状改善和不良事件等结局

益处

• 可能预防COVID - 19相关住院，但效果估计不精确
• 可能降低COVID - 19相关死亡率，但临床意义可能不大
• 可改善疲劳和咳嗽症状

危害

• 与安慰剂相比，未增加严重不良事件或不良事件风险
• 可能导致胎儿伤害
• 免疫功能低下者有病毒突变风险
• 对生育年龄人群有安全担忧
• 不建议18岁以下儿童使用
• 无需肾或肝剂量调整

其他考虑

• 证据确定性：高风险组为低，无进展为重症风险者为中度
• 存在病毒突变和生殖安全方面的额外考虑
• FDA要求进行额外动物研究和建立妊娠登记

结论与研究需求

• 建议轻度至中度且有进展为重症高风险、症状出现5天内且无其他治疗选择的患者使用
• 无风险因素患者不建议使用
• 有一定风险但非高风险患者，经共同决策权衡利弊后不建议常规使用
• 需要更多关于潜在不良反应的数据

症状性病毒反弹

• 接受尼马曲韦/利托那韦治疗的患者，症状性病毒反弹发生率为0.8 - 6.6%
• 莫努匹韦治疗后症状复发率为5.9%，未接受抗病毒治疗也有症状复发情况
• 症状复发通常与住院无关
• 初始抗病毒治疗后有症状性病毒反弹的患者，重复使用尼马曲韦/利托那韦（或其他直接作用抗病毒药物）的效果未知

门诊患者管理

评估

• 治疗前评估疾病严重程度
• 确定患者基线风险，判断是否为高风险

治疗选择

• 取决于疗效、证据确定性、给药便利性和患者因素
• 尼马曲韦/利托那韦应为首选
• 莫努匹韦不应仅为方便而在未评估其他药物的情况下使用
• 考虑药物相互作用，必要时选择瑞德西韦或莫努匹韦

证据评级

• 最低基线风险：绝对风险降低的95%置信区间不包含明显益处或危害，不降低评级
• 较高基线风险人群：绝对风险降低的95%置信区间可能包含一些明显益处，尤其在高风险组，使估计不太精确，降低一级评级

研究局限性

• 开放性标签：Butler等人研究为开放性，合并估计中近90%入组患者未设盲，可能导致差异管理
• 时代差异：部分研究数据来自Omicron之前时代，住院率显著下降，可能影响效应估计导致间接性
• 基线风险间接性：最低和最高风险类别间接性较小，专家组决定不降低证据确定性

治疗时间相关数据

• 中位数时间至缓解：莫努匹拉韦6天（95%置信区间：6, 7）；安慰剂7天（95%置信区间：6, 8）；HR 1.15（95%置信区间：1.01, 1.31）
• 中位数时间至缓解：莫努匹拉韦10天（95%置信区间：9, 11）；安慰剂10天（95%置信区间：8, 11）；HR 1.04（95%置信区间：0.92, 1.18）

治疗方法

• 抗病毒药物：当前抗病毒药物在高危人群中处方不足，应适当使用

研究需求与未来方向

• 难以确定重症COVID - 19风险下降幅度，需使用标准定义描述高风险情况
• 需要克服现有药物局限性的新型抗病毒药物